Рак яичников: из каких этапов состоит лечение и что влияет на выбор методов

18.12.2024

Рак яичников чаще всего лечат с помощью операции и лекарственной терапии, однако последовательность этих методов, как и в целом возможность их применения, зависит от многих факторов. Что влияет на выбор способов лечения, как долго длится каждый из этапов и с какими сложностями могут столкнуться женщины? 

Мы продолжаем серию статей о раке яичников, которую делаем при поддержке фармацевтической компании АстраЗенека. В первом материале рассказали о факторах риска, симптомах, скрининге и профилактике этих опухолей. Во втором — о мутациях в генах BRCA1/2, которые связаны с большинством (65-85%) случаев наследственного рака яичников [1]. В этот раз поговорим о лечении. 

Что влияет на выбор метода лечения при раке яичников?  

• Стадия заболевания на момент постановки диагноза. Или, другими словами, исходное распространения опухоли в организме на момент постановки диагноза: в одних случаях она растет только в яичнике, в других случаях ей удается «выйти» наружу и распространиться по организму. Иногда она распространена исключительно по брюшной полости, а у кого-то «успевает» до момента диагностики дать метастазы, чаще всего в печени, легких, различных лимфоузлах, костях и головном мозге [2]. Все эти случаи могут потребовать разной тактики лечения.

• Наличие или отсутствие противопоказаний к различным вариантам лекарственной терапии. Например, неконтролируемые заболевания сердца и сосудистой системы могут стать препятствием для применения таргетной терапии VGFR-ингибитором, которым часто дополняется химиотерапия.

• Возможность проведения операции в качестве первого этапа лечения (операбельность).  

Какие виды лечения рака яичников существуют? 

• Хирургическое (оперативное) лечение

Рак яичников — это заболевание, при котором хирургическое вмешательство может рассматриваться как вариант лечения на любой стадии заболевания — от первой до четвертой [3]. 

Связано это с существованием множества исследований, которые показали, что оперативное лечение оказывает положительное влияние на длительность жизни женщин даже при поздних (III-IV) стадиях заболевания [4]. И чем в более полном объеме выполнена операция, тем больше этот эффект [5]. 

Поэтому первый вопрос, который встает перед онкологом, когда к нему приходит пациентка с раком яичников, звучит примерно так: «Можно ли это прооперировать?» 

При операции удалению подлежат:

— яичники

— матка и маточные трубы

— большой сальник (грубо говоря, это большая связка, заполненная жиром и «свисающая» внутри живота от края желудка до малого таза)

— все видимые опухолевые очаги на брюшине («мешок», выстилающий брюшную полость изнутри), по диафрагме, «капсуле» печени.

Факторы, которые говорят о невозможности удалить опухоль в полном объеме: 

• Опухоль яичников или ее метастазы прорастают в кишечник, мочевой пузырь, позвоночник, вовлекают крупные кровеносные сосуды — все это сопряжено с высоким риском летальных осложнений в ходе операции и после нее при попытке хирургического удаления опухолевых очагов.

• Распространение опухоли характеризуется [6] сочетанием четырех и более особенностей, свидетельствующих о крайне низком шансе на полное удаление всех очагов [7] [8]: 

— опухоль прорастает через весь большой сальник — вплоть до желудка

— есть крупные (более 2 см) метастазы в печени

— в опухолевый процесс вовлечены желудок, селезенка, малый сальник

— имеется массивное метастатическое поражение брюшины (для оценки масштаба врачи используют индекс перитонеального канцероматоза [9] [10]) 

— опухоль вовлекает толстую/тонкую кишку (за исключением ректосигмоидного отдела кишечника)

• В печени и/или легких или других органах присутствуют множественные метастазы, которые не могут быть удалены. 

Не каждой пациентке с раком яичников врачи могут предложить операцию. Причина столь «строгого отбора» — высокий риск осложнений, которые могут возникнуть в ходе операции или после нее.

Речь о таких проблемах, как [11]:

—  кровотечения (внутрибрюшные), в том числе массивные, способные привести к смерти при несвоевременном выявлении/поражении крупных сосудов во время операции

— повреждения кишечника во время операции, которые могут либо привести к нарушениям функции желудочно-кишечного тракта либо потребовать удаления поврежденной части кишки — зачастую с необходимостью выведения колостомы (при втором сценарии нарушения функции ЖКТ тоже не исключены)

— повреждение мочеточников или мочевого пузыря, создающее проблемы для нормального оттока мочи, а также нарушение функции почек 

— скопление жидкости вокруг легкого (если потребовалось удалять часть диафрагмы)  

— послеоперационные инфекции (в том числе инфекции послеоперационной раны),  осложняющиеся перитонитом, сепсисом («заражением крови») и несущими в себе высокий риск смерти. 

И это еще не полный список осложнений. Поэтому на  удаление опухоли яичников и ее метастазов решаются, если врач предполагает провести операцию в полном объеме.

Чтобы принять такое решение, необходимо полноценно визуализировать все видимые опухолевые очаги. Для этого используются:

— магнитно-резонансная томография органов малого таза 

— компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости

— лапароскопия, которая также  выступает способом выполнения биопсии опухоли яичников. 

• Лекарственное лечение

Фундаментом лекарственного лечения рака яичников для большинства пациенток выступает химиотерапия, а именно сочетание препаратов платины с препаратами таксанового ряда [12]. 

Эти препараты применяются с определенной регулярностью (цикличностью). Чаще всего их вводят с периодичностью раз в 21 день.  

Объем химиотерапии при лечении рака яичников обычно не превышает шести циклов, так как научных данных, свидетельствующих о необходимости проведения большего количества, нет.

В каких случаях назначается химиотерапия?

Вариантов, при которых применяется химиотерапия, несколько: 

• После операции. В этой ситуации используется до шести циклов химиотерапии с интервалом в 21 день (каждые три недели).

• До операции в объеме трех-четырех циклов с последующим «выходом на операцию» [13] (если в результате химиотерапии уменьшилась опухоль или ее метастазы) и проведением химиотерапии после операции (циклов химиотерапии — до и после операции — суммарно должно быть не менее шести).

• Химиотерапия как единственный вариант лечения. Этот сценарий применяется тогда, когда опухоль не может быть безопасно и полностью удалена. В такой ситуации также проводится до шести циклов химиотерапии. 

Какие побочные эффекты могут случиться во время химиотерапии?  

Врачи могут отложить очередной курс химиотерапии, если в прошлый раз случились побочные нежелательные явления и они не прошли к началу нового цикла. 

К наиболее частым и опасным осложнениям, связанным с препаратами платины и с препаратами таксанового ряда, относятся:

• Нейтропения — состояние, при котором в организме снижается количество белых кровяных клеток — нейтрофилов, обеспечивающих защиту от бактерий и грибов. Их падение ниже критического уровня создает опасность в виде возможных инфекционных осложнений, которые способны привести к сепсису («заражению крови») и летальному исходу.

Нейтропения выявляется в анализах крови, которые сдаются пациентами перед каждым циклом химиотерапии. О развитии же инфекционных осложнений свидетельствует повышение температуры тела свыше 37,8 — 38,0 градусов в период между циклами.

• Нейропатия — повреждение нервов рук и ног, реже — других зон организма, которое проявляется:

— покалыванием

— жжением

— онемением тела на определенных участках (чаще всего — ладони и стопы)

— реже — болью в руках и ногах, которая мешает ходить, либо выполнять привычные действия в быту и на работе 

В наиболее тяжелых случаях нейропатия ухудшает качество жизни, так как сопровождается:

— полным онемением ладоней и стоп, что создает сложности при ходьбе («не чувствуется почва под ногами»), при использовании предметов («все падает из рук»)

— слабостью в руках и ногах, затрудняющих движение

— болью, с которой не помогают справиться обезболивающие препараты 

При усилении таких симптомов врач прибегает к уменьшению дозировок препаратов — это позволяет замедлить темпы прогрессирования нейропатии.

В каких случаях нужна таргетная терапия и что нового она привнесла в лечение рака яичников? 

Химиотерапия в равной степени «бьет» как по опухолевым, так и по «нормальным», быстро размножающимся и обновляющимся клеткам организма — клеткам крови, слизистых оболочек, что приводит к их уничтожению и развитию ряда осложнений: 

— инфекций (из-за лейкопении)

— кровотечений (из-за тромбоцитопении)

— стоматитов и мукозитов — воспаления слизистой ротовой полости (язвочки) и органах желудочно-кишечного тракта (из-за прямого повреждения слизистых оболочек химиопрепаратами).

Правда, опухолевые клетки оказываются против химиотерапии более уязвимыми, чем нормальные в силу того, что темпы их размножения чаще всего существенно выше в отличие от «здоровых».

При этом существует еще один вариант лекарственного лечения — таргетная терапия. Она воздействует на строго определенные мишени, которые представлены в большом количестве в опухоли, но которые отсутствуют (либо их сильно меньше, чем в опухоли) в нормальных клетках.  

С помощью таргетной терапии достигается более избирательное влияние на опухолевые клетки, что помогает добиться лучшего эффекта лечения, если мы применяем таргетную терапию с химиотерапией.

Вариант 1: химиотерапия + VGFR-ингибитор

Так, в ряде случаев — при III-IV стадиях и при наличии определенных особенностей заболевания, при раке яичников (главным образом, серозной высокозлокачественной карциноме) сочетают химиотерапию с VGFR-ингибитором. 

Какие особенности заболевания заставляют добавлять VGFR-ингибитор к химиотерапии? Исходя из исследований (ICON 7), поводом для добавления служат факторы высокого риска дальнейшего прогрессирования рака, к которым можно отнести [14]:

— неполное либо не оптимальное  удаление опухоли при оперативном вмешательстве  (когда в организме после операции остается опухоль размерами более, чем 1 см)

— наличие метастазов за пределами брюшины (в печени, в легких, лимфоузлах в грудной полости, в костях, в головном мозге и т.д.)

VGFR-ингибитор — молекула, которая мешает опухоли образовывать новые сосуды, чем сильно усложняет ей процессы роста клеток и образования новых метастазов. Процессы эти, безусловно, сложные и не завязаны только на молекуле, «выключаемой» VGFR-ингибитором, но у части пациенток VGFR-ингибитор позволяет отдалить начало прогрессирования заболевания (когда опухоль продолжает расти и давать новые метастазы). 

Такой вариант терапии применяется строго после операции либо в ситуациях, когда возможность хирургического удаления опухоли не рассматривается.

Связано это:

— с отсутствием доказательств какой-либо пользы VGFR-ингибитора при применении перед операцией, 

— с риском осложнений после операции, если пациентка получал VGFR-ингибитор. Речь о риске кровотечений и проблемах с заживлением операционной раны.

 По этой причине между введением VGFR-ингибитора и операцией по поводу рака яичников должно пройти не менее 28 дней. 

Лечение VGFR-ингибитором продолжается и после завершения «химии». Согласно последним данным, введение этого таргетного препарата должно идти еще до 15  месяцев [15].

Вводится VGFR-ингибитор, как и препараты химиотерапии, раз в 21 день

Какие проблемы могут возникнуть при терапии VGFR-ингибитором? Главным образом это:

— стойкое и неконтролируемое повышение артериального давления,

— усугубление течения сердечно-сосудистой патологии (хронической сердечной недостаточности, неконтролируемой гипертонической болезни),

— риски кровотечений — носовых, кишечных, маточных и т.д.,

— риски образования тромбов (сгустков, забивающих сосуды).

Вариант 2: поддерживающая терапия PARP-ингибитором

PARP-ингибитор — другой вариант таргетной терапии, который эффективен в тех ситуациях, когда в опухолевой клетке есть определенные молекулярные особенности. Например, мутации генов BRCA, при которых опухолевая клетка чувствительна к применению PARP-ингибитора [16].

К слову, при мутациях в генах BRCA1 либо BRCA2 риск развития рака яичников в течение 70 лет жизни составляет до 40-60% (при мутациях BRCA1) и до 15-30% (при мутациях BRCA2) [17]. По этой причине целесообразно рассматривать возможность профилактического удаления яичников у носительниц мутаций генов BRCA с целью снижения риска рака яичников, как, например, это сделала Анджелина Джоли [18]. Согласно европейским рекомендациям, следует обсуждать вопрос о хирургическом вмешательстве к 35-40 годам при носительстве мутаций BRCA1 и к 40-45 годам при носительстве мутаций BRCA2 [19]. Однако такие операции только на основании обнаруженных мутаций в нашей стране не выполняются [20].

Существуют и другие нарушения, при которых риски появления некоторых видов рака (например, рака яичников) резко возрастают. Речь о мутациях генов гомологичной рекомбинации — системы, которая занимается «устранением»  поломок в клеточной ДНК. В заключении такие нарушения могут обозначаться англоязычной аббревиатурой HRD (homological recombinant deficiency). У пациенток с HRD-положительным статусом также может быть эффективен PARP-ингибитор [21].

Целесообразность применения PARP-ингибитора после завершения химиотерапии продемонстрирована в ряде исследований, например в SOLO-1 [22].

В этом исследовании пациентки, обладающие мутацией в генах BRCA и получившие 6 циклов химиотерапии, были поделены на две группы:

— одна группа получала «плацебо» («пустышку»)

— вторая группа получала PARP-ингибитор

В обеих группах лечение продолжалось 2 года (либо завершалось раньше, если произошел рецидив заболевания) 

Результат: PARP-ингибитор удлинял жизнь без рецидива заболевания в среднем с 13 месяцев (как в группе плацебо) до 56 месяцев у пациенток с III-IV стадиями высокозлокачественного серозного рака яичников.

Спустя семь лет наблюдения за участницами исследования стало известно, что 67% пациенток, которые получали PARP-ингибитор, остались живы (даже несмотря на то, что часть сталкивалась с рецидивом заболевания). В то время как пациентки из группы плацебо были в живых всего в 45% случаев [23].

Важно отметить, что речь идет исключительно о данных, полученных в исследовании. Условия лечения в рамках клинических исследований, особенности пациенток, которые в них включаются — все это может отличаться от рутинной клинической практики, поэтому цифры, приведенные выше, — сугубо ориентировочные и не означают, что так будет в вашем случае. 

А можно ли принимать и VGFR-ингибитор, и PARP-ингибитор? Или какой препарат лучше для пациенток?

По правде говоря, мы можем их сочетать, если у пациенток с HRD и отсутствием мутации в генах BRCA1/2 есть показания для комбинирования обоих препаратов. Эта возможность регламентирована международными рекомендациями (ESMO) и клиническими рекомендациями Минздрава России [24] [25]. 

О преимуществе приема PARP-ингибитора и VGFR-ингибитора  (в сравнении с применением только VGFR-ингибитора) известно из исследования PAOLA-1 [26]:

Пациентки, прошедшие операцию и химиотерапию, были поделены на две группы:

— одна группа получала VGFR-ингибитор и плацебо

— вторая группа получала VGFR-ингибитор и PARP-ингибитор

Результат: применение только VGFR-ингибитора отдаляло момент рецидива заболевания в среднем на 18 месяцев. В то время как при сочетании VGFR-ингибитора и PARP-ингибитора этот момент наступал в два раза позже — через 37 месяцев.

Что нужно запомнить:

Таким образом, при раке яичников сегодня применяются:

• операция, если провести ее возможно,

• лекарственная терапия:

— химиотерапия по схеме препараты платины + препараты таксанового ряда

— таргетная терапия VGFR-ингибитором (сначала вместе с химиотерапией, далее без нее до 15 месяцев)

— таргетная терапия PARP-ингибитором до 2-х лет после завершения химиотерапии и при условии ответа на нее и наличии мутаций в генах BRCA1/2 

— таргетная терапия в виде сочетания PARP-ингибитора и VGFR-ингибитора — также после окончания химиотерапии и при условии ответа на нее при HRD-позитивном статусе.

Задайте вопрос эксперту на ask.nenaprasno.ru

Не является медицинской рекомендацией, одобренным методом профилактики или диагностики. Не заменяет консультацию врача. 

Информация предоставлена ООО «АстраЗенека Фармасьютикалз», www.astrazeneca.ru;

Номер одобрения: RU-23382. Дата одобрения: 16.12.2024. Дата истечения: 16.12.2026.

Что еще почитать:

• Рак яичников: кто в группе риска и есть ли способы профилактики

• Рак яичников по наследству: как влияют мутации BRCA и кому нужен генетический анализ

• «Раз я осталась жить, я должна помогать людям»: история лечения рака яичников

• Большой раздел о раке яичников в справочнике «Онко Вики»